Pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos / Pretomanid for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas a um único agente infeccioso. Estima-se que um quarto da população mundial, o equivalente a cerca de 2 bilhões de pessoas, esteja infectada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis. No Brasil, é considerada como um grave problema de saúde pública, afetando anualmente cerca de 80 mil pessoas. No âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), estima-se que 770 novos casos de TB resistente a medicamentos de primeira linha foram diagnosticados em 2022. O tratamento para formas resistentes de TB mais longo é (18 a 20 meses), e requer medicamentos que são mais caros e que causam mais eventos adversos. Esquemas com pretomanida são recomendados como uma das opções terapêuticas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), sendo capaz de reduzir o tempo de tratamento para 6 a 9 meses e reduzir expressivamente os custos do tratamento. Salienta-se, entretanto, que a pretomanida não possui fabricação nacional e não tem registro sanitário no Brasil. Assim, a sua aquisição será realizada por intermédio da Organização Panamericana de Saúde (OPAS), em conformidade com a lei Nº 14.313, de 21 de março de 2022 que sanciona a aquisição medicamento e produto recomendados pela Conitec e adquiridos por intermédio de organismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública do Ministério da Saúde e suas entidades vinculadas, nos termos do § 5º do art. 8º da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999. PERGUNTA: Pretomanida é eficaz, segura e custo-efetiva como parte do regime de base otimizado, no tratamento de pacientes com tuberculose resistente a medicamentos, quando comparada ao regime de base otimizado sem pretomanida? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das 57 referências identificadas nas bases Medline (via PubMed), Embase, The Cochrane Library e LILACS, um único Ensaio Clínico Randomizado (ECR), aberto, fase 2-3, multicêntrico, contribuiu para a síntese de evidências deste relatório, que demonstrou não-inferioridade do tratamento proposto com pretomanida [Bedaquilina, pretomanida e linezolida (BPaL) e bedaquilina, pretomanida, linezolida e moxifloxacino (BPaLM)] em comparação ao esquema padrão utilizado pelo SUS (sem pretomanida), para desfechos desfavoráveis combinados (morte, falha no tratamento, descontinuação do tratamento, perda de acompanhamento ou recorrência de TB) e de segurança. A qualidade da evidência foi classificada como moderada a alta, segundo o GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A partir das evidências clínicas, considerou-se a não inferioridade do esquema terapêutico contendo pretomanida para realizar uma análise de custo-minimização, utilizando uma árvore de decisão simples. Dessa forma, comparou-se o regime de base otimizado com pretomanida com o regime sem pretomanida, para o tratamento completo de pacientes com TB RR, TB MDR ou TB Pré-XDR. Foi adotada a perspectiva do SUS e considerou-se apenas custos como desfecho. Ao final, a análise estimou que essa substituição resultaria em uma economia anual por paciente de R$ 17.463,00 em média. Especificamente para TB RR e TB MDR (BPaLM) seria uma economia de R$ 19.328,40 e de R$ 15.597,60 para TB pré-XDR (BPaL). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando-se a perspectiva do SUS e uma demanda aferida, foi adotado um marketshare de 85% no primeiro ano (2023) que chegou a 100% a partir do quarto ano (2026) para avaliar a incorporação da pretomanida no SUS. No cenário principal, no qual se considerou a média de pacientes com TB resistente a medicamentos, verificou-se uma economia estimada de R$ 13.631.563,50 no primeiro ano (2023), chegando a R$ 90.687.911,54 no acumulado de cinco anos (2023 a 2027), com a incorporação da pretomanida no SUS. Essa economia variou de R$ 13,6 milhões a R$ 16 milhões no primeiro ano (2023) e de R$ 89,4 milhões a R$ 95,8 milhões no acumulado de cinco anos (2023 a 2027), a depender do parâmetro explorado (estimativa da população ou market-share máximo) nos cenários alternativos. No entanto, estes resultados podem mudar de acordo com a variação cambial do dólar. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: A pretomanida apresenta-se como opção recomendada pelo CDC e pela OMS como uma das opções terapêuticas para o tratamento de TB resistente a medicamentos, sendo capaz de reduzir o tempo de tratamento para 6 a 9 meses e desempenhar melhor custo-efetividade. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para compor os esquemas de tratamento de pacientes com tuberculose multi-resistentes a medicamentos. São eles: canamicina e sutezolida, inibidores da síntese proteica ribossomal; cicloserina, um inibidor da GABA transaminase; protionamida, um inibidor da síntese de peptídeos. Nenhum deles possui aprovação no FDA, EMA e Anvisa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso da pretomanida, como parte de um regime de base otimizado, possui eficácia e segurança não-inferiores ao regime de base otimizado sem pretomanida. Além disso, o regime com pretomanida demonstrou potencial economia para o SUS na avaliação econômica e na análise de impacto orçamentário. Além disso, a OMS recomenda seu uso em pacientes com TB resistente, quando já não é possível compor um esquema terapêutico adequado com os medicamentos anteriormente disponíveis, como ocorre no Brasil. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta a Chamada Pública de número 24/2023, entre 13 e 23/07/2023, objetivando a inscrição de participantes para a Perspectiva do Paciente referente ao tema. Uma pessoa se inscreveu. No entanto, indicou não ter disponibilidade para participar da reunião da Conitec, na data prevista para a discussão do item. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 121ª Reunião Ordinária, no dia 03 de agosto de 2023, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da pretomanida para o tratamento de pacientes com tuberculose resistente a medicamentos. Para essa recomendação, o Comitê considerou que os regimes terapêuticos com pretomanida estiveram relacionados a: I) evidências de não-inferioridade em relação aos regimes sem pretomanida; II) menor tempo de tratamento; III) potencialmente menos eventos adversos; IV) possibilidade de tratamentos totalmente orais, sem a necessidade de uso de injetáveis; V) maior adesão ao tratamento, evitando o abandono por parte do paciente; VI) potencial economia para o SUS na adoção de regimes terapêuticos com pretomanida. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 14 contribuições, sendo sete técnico-científicas e sete sobre experiência ou opinião. Todas as técnico-científicas concordaram com a recomendação inicial da Conitec. Os assuntos mais citados foram: importância de se incorporar mais uma opção terapêutica para tuberculose resistente a medicamentos, sua eficácia em associação a outros medicamentos, o fato de pretomanida ser oral contribuir para a adesão ao tratamento, redução do tempo de tratamento com pretomanida e a incorporação de pretomanida como parte de um esquema terapêutico otimizado. Todos os respondentes do formulário de experiência ou opinião apresentaram-se favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Em geral, no que se às opiniões e à experiência com o pretomanida, os participantes mencionaram que o medicamento possibilita a diminuição do tempo de tratamento, que implica melhora da adesão e redução de custos ao SUS, bem como apresenta segurança e eficácia. Não mencionaram efeitos negativos ou dificuldades. Por fim, considerouse que as contribuições recebidas na Consulta Pública estiveram alinhadas com a recomendação preliminar da Conitec, não justificando mudança de entendimento sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 122ª Reunião Ordinária, no dia 13 de setembro de 2023, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação da pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos. Tendo em vista as contribuições da Consulta Pública, que reforçaram os benefícios esperados com o medicamento, os membros do Comitê mantiveram seu entendimento de que o regime com pretomanida se mostrou não-inferior em relação aos regimes sem pretomanida, representando menor tempo de tratamento, menos eventos adversos, maior adesão e potencial economia para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 846/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos, publicada no Diário Oficial da União nº 182, seção 1, página 270, em 22 de setembro de 2023

Medicamentos para Tuberculosis Resistente/Latente ISSS / Medications for resistant/latent tuberculosis ISSS

INTRODUCCIÓN: El presente documento muestra el resultado de la evaluación de la solicitud de incorporación de los medicamentos Delamanid 50 mg tableta, Pretomanid 200 mg tabletas y Rifapentina 150 mg tabletas como parte de la terapia para Tuberculosis Multidrogorresistente (TB-MDR), Tuberculosis Extensamente Drogorrresistente (TB -XDR) y Tuberculosis Latente (ILTB). TECNOLOGÍA: Delamanid 50 mg tableta, Pretomanid 200 mg tabletas, Rifapentina 150 mg tabletas. OBJETIVO: Evaluar la incorporación de las tecnologías en el esquema de tratamiento de Tuberculosis Farmacorresistente y Tuberculosis Latente. OBJETIVO Evaluar la incorporación de las tecnologías en el esquema de tratamiento de Tuberculosis Farmacorresistente y Tuberculosis Latente. MÉTODOS: l. Verificación de disponibilidad local en la Dirección Nacional de Medicamentos (DNM). 2. Investigación en Agencias Reguladoras (AEMPS/EMA/FDA) para verificación de la indicación. 3. Informe Técnico Revisión de la evidencia científica/ Revisión de directrices de la Organización Mundial de la Salud OMS y Guías Clínicas del Ministerio de Salud de El Salvador (MINSAL). 4. Costos de los medicamentos. 5. Conclusiones 6. Recomendaciones. RESULTADOS: Se evaluó información científica disponible, como guías, lineamientos y Evaluaciones de Tecnología Sanitaria, de acuerdo a la evidencia científica disponible, los medicamentos solicitados se encuentran dentro de las directrices para el manejo de Tuberculosis Farmacorresistente y Tuberculosis Latente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y Ministerio de Salud de El Salvador (MINSAL). CONCLUSIONES: Actualmente, los medicamentos solicitados no están comercializados en el país, pero forman parte del Lista de Medicamentos Fondo Estratégico OPS Las Agencias Reguladoras consultadas muestran que los fármacos cuentan con autorización uso para las indicaciones solicitadas Así mismo, las directrices emitidas por la OMS, los fármacos Delamanid 50 mg tableta y Pretornanid 200 mg tabletas están aprobados para el tratamiento de tuberculosis Tuberculosis Multidrogorresistente (TB-MDR) y Tuberculosis Extensamente Drogorrresistente (TB -XDR) Según lo establecido por la OMS y por MINSAL, Rifapentina se puede utilizar como tratamiento preventivo en Tuberculosis Latente (ILTB), tanto en países de incidencia alta como incidencia baja.

Bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistentes a medicamentos / Bedaquiline for tuberculosis-resistant patients rifampicin, multi-resistant and extensively resistant to medicines

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB), conhecida anteriormente como tísica, é uma doença que pode ser causada por sete espécies do gênero do complexo Mycobacterium sendo a mais importante, do ponto de vista de saúde pública, a M. tuberculosis. Globalmente cerca de 10 milhões de pessoas tiveram TB no ano de 2018. No Brasil, em 2018, foram diagnosticados 72.788 casos novos de TB o que representa uma incidência de 34,8 casos por 100 mil habitantes. A TB pode ser classificada como pulmonar e extrapulmonar, sendo a primeira forma mais prevalente. Além disso, a TB pode ser classificada conforme a resistência à medicamentos, tais como: RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. PERGUNTA DE PESQUISA: A bedaquilina (BDQ) associada ao tratamento padrão para pacientes adultos com RR-TB, MDR-TB ou XDR-TB, é mais eficaz, efetiva e segura comparado ao tratamento padrão utilizado pelo SUS (levofloxacino, moxifloxacino, amicacina, capreomicina, etionamida, terizidona, linezolida, clofazimina, pirazinamida, etambutol, isoniazida, rifampicina e paraminossalicílico) ou placebo? TECNOLOGIA: Bedaquilina (Sirturo®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou nove estudos (uma revisão sistemática [RS] com meta-análise em rede [network meta-analysis - NMA], um ensaio clínico randomizado [ECR] com dois relatos e sete estudos de coorte [seis retrospectivas e uma prospectiva]). A RS, com NMA, avaliou a BDQ em comparação aos medicamentos delamanida, metronidazol, moxifloxacino e levofloxacino. A RS avaliou os desfechos conversão de cultura do escarro e aceitabilidade, e não foram verificados resultados estatisticamente significantes. Os estudos de coorte avaliaram a BDQ em comparação aos mais diversos tratamentos disponíveis para RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. As coortes avaliaram os seguintes desfechos: sobrevida sucesso no tratamento, tratamento completo, cura, conversão da cultura do escarro e mortalidade. Os resultados não foram estatisticamente significantes na meta-análise de modelo de efeitos randomizados para todos os desfechos avaliados, porém os resultados dos efeitos fixos demostraram resultados estatisticamente significantes favorecendo o tratamento com BDQ em comparação ao tratamento sem BDQ. Vale salientar que foram realizadas análises de subgrupos com o ECR, TMC207, que avaliou eficácia e segurança da BDQ associado ao tratamento padrão em comparação ao grupo placebo associado ao tratamento padrão em até 120 semanas para os desfechos de conversão da cultura do escarro, cura e segurança (mortalidade), porém não mudaram a direção dos resultados nas duas modelagem da meta-análise. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Os tratamentos com BDQ comparado aos tratamentos do SUS mostraram-se dominados na avaliação de custo-efetividade, para o desfecho paciente curado. Assim, os tratamentos do SUS para RR-TB, MDR-TB e XDR-TB dominaram todos os tratamentos com BDQ, ou seja, todos os tratamentos com BDQ foram menos efetivos e mais caros que os tratamentos do SUS para obter a cura dos indivíduos com RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A AIO, para os pacientes com RR-TB, variou entre um custo incremental R$ 936 mil no caso base a uma economia de -R$ 1 milhão ao final do quinto ano no cenário alternativo; para MDR-TB variou entre uma economia de -R$44 mil no caso base a um gasto de R$ 110 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo; e para XDR-TB variou entre um custo incremental de R$ 188 mil no caso base a R$ 4 mil no cenário alternativo ao final do quinto ano. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Cinco medicamentos foram detectados no MHT para pacientes com MDR-TB e XDR-TB (canamicina, cicloserina, sutezolida, pretomanide e protionamida). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Há resultados conflitantes nas evidências encontradas no relatório. O ECR, analisado como de alto risco de viés (Risk of Bias 2.0) mostrou que a BDQ associada ao tratamento padrão é eficaz em comparação ao grupo de tratamento placebo associado ao tratamento padrão, porém com maior número de mortes e episódios de náusea em comparação ao grupo de tratamento sem a BDQ. Os resultados da RS, com NMA, de qualidade moderada, não demonstraram diferenças estatisticamente significantes entre as tecnologias avaliadas. Os resultados das meta-análises dos estudos de coorte de baixa qualidade metodológica (Newcastle-Ottawa Scale), em combinação com o ECR da BDQ, foram demonstrados em efeitos fixos e randomizados. Os desfechos sucesso no tratamento, tratamento completo, cura, conversão da cultura do escarro e mortalidade não foram estatisticamente significantes no modelo de efeito randomizados na meta-análise. No entanto, foram estatisticamente significantes no modelo de efeito fixos da metaanálise, e favoreceram o tratamento com BDQ em comparação aos pacientes não tratados sem BDQ. A AE demonstrou que os tratamentos com BDQ foram dominados em relação aos tratamentos disponibilizados no SUS sem BDQ, para o desfecho paciente tratado, sendo, portanto, mais custosos e menos efetivos. A AIO, para pacientes com RR-TB, variou entre R$ 936 mil no caso base a uma economia de -R$ 1 milhão no cenário alternativo ao final do quinto ano, para MDRTB variou entre uma economia de -R$44 mil no caso base a um custo de R$ 110 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo e para XDR-TB variou entre um custo adicional de R$ 188 mil no caso base a um custo adicional de R$ 4 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 87ª reunião ordinária, realizada nos dias 03 e 04 de junho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da bedaquilina para pacientes com tuberculose resistente à rifampicina (RR-TB), a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e para tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (XDR-TB), condicionada ao monitoramento e apresentação dos dados de vida real, efetividade e segurança, da utilização da bedaquilina pela população brasileira e conforme critérios estabelecidos em protocolo do Ministério da Saúde. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24/2020 foi realizada entre os dias 22/06/2020 a 13/07/2020. Foram recebidas 66 contribuições no total, das quais 19 (29%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 47 (71%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 19 contribuições de cunho técnico-científico, 95% submeteram a contribuição com opinião concordando totalmente com a recomendação preliminar da comissão. Apenas uma contribuição discordou da recomendação preliminar da Conitec, mas foi uma contribuição equivocada e se tratava de outro tema de consulta pública, portanto, foi excluída da análise. Das 47 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, apenas 15 foram analisadas, pois 32 estavam em branco, se tratavam de outro tema ou foram preenchidas inadequadamente. As 15 contribuições remanescentes concordaram 100% com a decisão preliminar da comissão. Após a apreciação das contribuições encaminhadas na consulta pública nº 24/2020, o plenário da Conitec considerou que: I) Foi apresentado um novo preço de USD 340 da bedaquilina pela Johnson & Johnson, sendo proposto um desconto de 15% no preço utilizado no relatório de recomendação preliminar (USD 400); II) Foram enviadas novas estimativas de incidência para pacientes com tuberculose multirresistente, bem como evidência de possíveis limitações na análise de impacto orçamentário; III) A nova análise de impacto orçamentário, utilizando os novos parâmetros enviados na consulta pública, aponta para economia de recursos na população com tuberculose multirresistente e um custo incremental com tuberculose resistente à rifampicina e tuberculose extensivamente resistente no cenário sem taxa de difusão gradual da bedaquilina (100% no primeiro ano de incorporação). No entanto, ao adotarmos o cenário com taxa difusão gradual da bedaquilina, 30% no primeiro ano de incorporação a 70% no quinto ano, os resultados mudam e proporcionam economia de recursos para pacientes com tuberculose resistente à rifampicina e um custo incremental para pacientes com tuberculose multirresistente e tuberculose extensivamente resistente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistente a medicamentos, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 538/2020. DECISÃO: Incorporar a bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistente a medicamentos, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 36, publicada no Diário Oficial da União nº 168, seção 1, página 77, em 01 de setembro de 2020.

Delamanida para o tratamento de tuberculose multirresistente e tuberculose com resistência extensiva / Delamanide for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis and tuberculosis with extensive resistance

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa e transmissível que acomete prioritariamente os pulmões, e que é influenciada por fatores demográficos, sociais e econômicos. Quando resistente a drogas, a TB pode ser classificada como: resistência à rifampicina (TB-RR), quando a resistência à rifampicina é identificada somente por meio do teste rápido molecular para tuberculose e se desconhece o perfil de resistência para outras drogas; multirresistência (TB-MDR), havendo resistência a pelo menos rifampicina e isoniazida; e resistência extensiva (TB-XDR), quando há resistência à rifampicina, isoniazida, a uma fluoroquinolona e aos injetáveis de segunda linha (amicacina, capreomicina ou canamicina). Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima-se que a incidência de TB RR/MDR, no Brasil, seja de 1,2 casos a cada 100 mil pessoas, uma taxa de 1,5% de novos casos. Em 2017, foram verificados 713 novos casos de TB RR/MDR e 2 casos de TB-XDR. Atualmente no SUS, os esquemas para TB-MDR devem conter: pelo menos quatro fármacos novos (não usados anteriormente); uma fluoroquinolona; um medicamento injetável; dois fármacos acompanhantes; pirazinamida; e etambutol. Quando não há quatro fármacos novos disponíveis, devem ser utilizados aqueles com menor experiência clínica, como a delamanida. Contudo, esta não se encontra incorporada no SUS. O presente documento relata a avaliação da delamanida, como parte do regime de base otimizado para o tratamento de pacientes com TB-MDR, após falha terapêutica prévia, ou com TB-XDR, em comparação ao regime sem delamanida, atualmente adotado no SUS, atendendo à demanda da SVS/MS por meio da Nota Técnica Nº 4/2019-CGPNCT/DEVIT/SVS/MS. PERGUNTA: Delamanida é eficaz, segura e custo-efetiva, como parte do regime de base otimizado, no tratamento de pacientes adultos com tuberculose multirresistente ou com resistência extensiva, quando comparada ao regime de base otimizado sem delamanida? TECNOLOGIA: Delamanida (Deltyba®). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídas quatro publicações, sendo um ensaio clínico randomizado (ECR), um estudo de extensão e dois estudos observacionais do tipo coorte. Contudo, apenas o ECR possuiu um grupo comparador, sendo considerada a principal evidência. Os desfechos de Sucesso do tratamento (RR = 0,991; IC95% = 0,872-1,127; p = 0,90); Prolongamento do intervalo QT (Com delamanida: 5,3%; n = 18); Sem delamanida: 2,9%; n = 5); Mortalidade (RR = 1,496; IC95% = 0,410-5,453; p = 0,54); Eventos adversos graves: RR = 0,944; IC95% = 0,698 - 1,276; e Resistência à delamanida (0,9%; n = 3), não apresentaram diferença estatisticamente significante entre os regimes de base otimizados com e sem delamanida. Desse modo, não foi possível observar superioridade ou inferioridade, quanto à eficácia e segurança, no uso da delamanida para o tratamento da TB-MDR. Todos os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada, com exceção do desenvolvimento de resistência à delamanida, que foi classificada como de baixa qualidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O regime de base otimizado com delamanida foi mais custoso do que o regime sem delamanida, com eficácia e segurança consideradas semelhantes. Comparado com o regime de base otimizado sem delamanida, o regime com delamanida apresentou um custo incremental de R$ 7.151,63, para o tratamento completo (18 meses) de pacientes com TB-MDR, após falha prévia, ou TB-XDR, no SUS. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para estimar o impacto orçamentário da incorporação da delamanida, considerou-se uma taxa de difusão de 100% desde o primeiro ano de incorporação até o quinto ano (2021 - 2025). No cenário principal, no qual se considerou a média de pacientes que falharam ao tratamento de TB-MDR ou que trataram para TB-XDR nos últimos anos (n = 43), verificou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 1.529.849,49, acumulados ao longo dos cinco anos de incorporação. Este valor pode variar entre R$ 640.402,11 e R$ 1.823.251,35, a depender da variação cambial e da população elegível ao uso da delamanida. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: A busca detectou seis tecnologias para compor o esquema terapêutico do tratamento da TB-MDR, tais como clofazimina, canamicina, cicloserina, sutezilida, pretomanide e protionamida, que estão em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica para tratamento da TB-MDR e TB-XDR. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Concluiu-se que o uso de delamanida, como parte de um regime de base otimizado, possui eficácia e segurança semelhantes ao regime de base otimizado sem delamanida. Além disso, o regime com delamanida se mostrou mais custoso na avaliação econômica e na análise de impacto orçamentário. Apesar da escassez de evidências e maior custo, a Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda seu uso em pacientes com TB-MDR ou TB-XDR, quando já não é possível compor um esquema terapêutico adequado com os medicamentos anteriormente disponíveis, como ocorre no Brasil. Isto indica que haverá boa aceitabilidade da tecnologia pelas partes interessadas e sem importantes barreiras na implementação deste. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 87ª Reunião Ordinária, no dia 04 de junho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da delamanida, como parte do regime de base otimizado, para o tratamento de pacientes com tuberculose com resistência extensiva (TB-XDR), condicionada ao monitoramento e apresentação dos dados de vida real, efetividade e segurança, da utilização de delamanida pela população brasileira e conforme critérios estabelecidos em protocolo do Ministério da Saúde. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 21 contribuições, sendo quatro técnico-científicas e 17 sobre experiência ou opinião. Destas, 19 concordaram com a recomendação inicial da Conitec e apenas duas não concordaram nem discordaram. Os assuntos mais citados foram: importância de se incorporar mais uma opção terapêutica para tuberculose resistente, sua eficácia em associação a outros medicamentos, o fato de delamanida ser oral contribuir para a adesão ao tratamento, redução do tempo de tratamento com delamanida e a incorporação de delamanida para os pacientes com TB-MDR também. Em geral, as contribuições concordaram com a incorporação de delamanida para TB-XDR e não acrescentaram novas evidências. O Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. Desse modo, a Comissão concordou em incluir a população com TB-MDR em sua recomendação sobre a delamanida, como parte do regime de base otimizado. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: o Plenário da Conitec, em sua 89ª Reunião Ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação da delamanida para o tratamento de tuberculose multirresistente e tuberculose com resistência extensiva, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Os membros da Conitec consideraram que apesar das limitações das evidências disponíveis sobre a utilização de delamanida, sua incorporação pode contemplar os pacientes que necessitam de uma nova opção terapêutica devido a resistência, contraindicação ou toxicidade aos medicamentos atualmente disponíveis no SUS para o tratamento de TB-MDR e TB-XDR. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 539/2020. DECISÃO: Incorporar a delamanida para o tratamento de tuberculose multirresistente e tuberculose com resistência extensiva, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 33, publicada no Diário Oficial da União nº 164, seção 1, página 133, em 26 de agosto de 2020.

Delamanid para el tratamiento de pacientes con tuberculosis resistente / Delamanid for the treatment of patients with tuberculosis resistant

INTRODUCCIÓN: La incidencia de TB en Perú se estima en 123 por 100,000 habitantes para la TB farmacosensible (comparado a 132 por 100,000 habitantes global y 29 por 100,000 habitantes regional), y de 10 por 100,000 habitantes para la TB multi drogo resistente (TB-MDR) (comparado a 6.4 por 100 000 global y 1 por 100,000 habitantes regional). La relativa alta prevalencia de TB MDR en Perú (6% entre los nuevos casos y 21% en los casos que regresan a tratamiento) aumenta la carga en el sistema de salud. A. Cuadro clínico: El manejo y tratamiento de TB MDR es complejo, incluye un elevado costo, el uso de drogas anti-tuberculosas altamente toxicas con potenciales efectos adversos, mayor tiempo de tratamiento, com una carga incrementada de fallo al tratamiento y de mortalidad. El tratamiento requiere de un curso de fármacos de segunda línea por al menos 9 a 20 meses, con continuo acompañamiento y monitório de efectos adversos. B. Tecnología sanitária: El delamanid es un derivado nitro-dihidro-imidazooxazol, considerado como una nueva droga antituberculosa que inhibe la síntesis del ácido micólico y ha demostrado una actividad potente in vitro e in vivo contra las cepas drogo-resistentes del M. tuberculosis. También se cree que los nitroimidazoles parecen matar la bacteria tuberculosa debido a la liberación de óxido nítrico cuando la droga es metabolizada. Se han encontrado estúdios satisfactorios a los dos meses de tratamento con conversión de cultivos en pacientes con TB MDR. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del delamanid para tuberculosis resistente. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de neumología e infectología y agencias de tecnologias sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron dos ECAs, tres GPC y 1 TS. No se encontraron evaluaciones económicas de la región. CONCLUSIONES: La evidencia comparativa de delamanid es escasa y se basa en dos ensayos clínico aleatorizados. Mientras que un ECA muestra una diferencia significativa con respecto a la conversión del cultivo (desenlace principal para tuberculosis) a los dos meses de esquemas para TB-MDR con delamamid comparado con el mismo esquema con placebo, el otro ECA no muestra diferencia en el tiempo médio para la conversión del cultivo de esputo entre estos grupos. Sin embargo, se demostró que delamanid es seguro no demostrando diferencias en eventos adversos comparado con placebo y sin muertes asociadas al tratamiento. Las GPC y ETS recabadas consideran a delamanid dentro de sus recomendaciones fundamentando esta decisión a partir de estudios no comparativos que demuestran eficacia y un alto perfil de seguridad.

Bedaquilina para el tratamiento de pacientes con tuberculosis resistente / Bedaquiline for the treatment of patients with tuberculosis resistant

INTRODUCCIÓN: La incidencia de TB en Perú se estima en 123 por 100,000 habitantes para la TB farmacosensible (comparado a 132 por 100,000 habitantes global y 29 por 100,000 habitantes regional), y de 10 por 100,000 habitantes para la TB multi drogo resistente (TB-MDR) (comparado a 6.4 por 100 000 global y 1 por 100,000 habitantes regional). La relativa alta prevalencia de TB MDR en Perú (6% entre los nuevos casos y 21% en los casos que regresan a tratamiento) aumenta la carga en el sistema de salud. A. Cuadro clínico: El manejo y tratamiento de TB MDR es complejo, incluye un elevado costo, el uso de drogas anti-tuberculosas altamente toxicas con potenciales efectos adversos, mayor tiempo de tratamiento, con una carga incrementada de fallo al tratamiento y de mortalidad. El tratamiento requiere de un curso de fármacos de segunda línea por al menos 9 a 20 meses, con continuo acompañamiento y monitório de efectos adversos. B. Tecnología sanitária: La bedaquilina es un potente agente, de la familia de las diariquinolinas, con actividad bactericida y esterilizante, debido a su mecanismo como inhibidor de la bomba de protones ATP sintetasa y su efecto en el metabolismo de remodelación bacteriana de la mycobacteria. En combinación con otras drogas bactericidas como las de tercera generación fluoroquinolonas, pretomanida, o pirazinamida, incrementan significativamente la actividad bactericida comparada al uso de la bedaquilina sola. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del bedaquilina para tuberculosis resistente. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de neumología e infectología y agencias de tecnologias sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron 1 RS, un ECA, dos ETS y tres GPC. No se encontraron evaluaciones económicas de la región. CONCLUSIONES: La evidencia comparativa con respecto a la eficacia y seguridad de la bedaquilina se basa en uma revisión sistemática de dos ensayos clínicos que comparan esquemas con bedaquilina versus placebo evidenciando una diferencia significativa demostrando que bedaquilina se asocia a una mayor frecuencia de conversión del cultivo (desenlace principal de eficacia en estudios de tuberculosis) em pacientes con TB resistente a medicamentos. Sin embargo, se asocia a mayor mortalidad por lo que su uso debe ser evaluado tomando en cuenta este hallazgo. Otro estudio, no encuentra asociación em el uso de bedaquilina en la mortalidad de los pacientes incluidos. Las GPC y ETS selecionadas recomiendan el uso de bedaquilina como una altenativa para el tratamiento de pacientes TB-MDR y de TB con resistencias a otros fármacos.